En política exterior, Carlos V tuvo dos objetivos: conservar los territorios que había heredado y afianzar la hegemonía hispánica en Europa y defender el catolicismo.
Para mantener los territorios que había heredado, Carlos V tuvo que enfrentarse a otras potencias que tenían similares intereses: el reino de Francia y el Imperio turco-otomano.
- La principal rival de Carlos V fue la Francia de Francisco I. Ambos monarcas tenían interés en el dominio y control de Italia. Francisco I ocupó el Milanesado pero fue derrotado por el emperador en la batalla de Pavía en 1525, donde el rey francés fue apresado. Como consecuencia de la victoria, el Milanesado pasó a manos de Carlos V.
- A la vez, los turcos buscaron expandirse hacia occidente llegando a las puertas de Viena, donde fueron frenados por las tropas imperiales en 1529. Del mismo modo, piratas berberiscos, hostigados por los turcos, asediaban las costas mediterráneas y entorpecían las rutas comerciales. Carlos V realizó varias expediciones a las costas africanas y conquistó Túnez, frenando, de ese modo, el peligro berberisco.